冻干机在线灭菌新工艺

新技术GMP(2010版)于2011年3月1日开始实施，要求所有注射剂企业在2013年12月31日之前通过GMP认证。特别是药品生产企业，尤其是注射剂生产企业，将面临新一轮的挑战。

近期，关于“冻干机是否需要在线灭菌”的讨论再次兴起。在GMP(1998版)的认证中曾经有过一次大讨论，专家们最终的结论是“鉴于国情，对冻干机的在线灭菌并非强制要求，但企业应对冻干机的无菌性进行充分验证”。因此，不具备在线灭菌功能的冻干机都通过了GMP(1998版)认证。时过境迁，随着GMP(2010版)的颁布，不更新您的理念可能会带来麻烦。在相互学习、共同进步的原则下，关于冻干机灭菌问题，我愿意分享我的看法，欢迎批评指正。

1. 冻干机是否必须进行在线灭菌？

生产冻干粉针剂的真空冷冻干燥机必须进行在线灭菌，而不仅仅是消毒。

近年来，一些生产冻干粉针剂的企业已通过欧盟或FDA认证，他们的冻干机具备在线灭菌功能，并在每批次间进行灭菌，这是一个基本要求。中国GMP(2010版)与欧盟GMP的要求基本一致，都强调“质量风险管理”，毫无疑问，对冻干机进行在线灭菌(而不仅仅是消毒)是通过GMP(2010版)认证的基本条件。

根据中国药典(2010版)附录——灭菌法：无菌分装及无菌冻干是最常见的无菌生产工艺，相关设备、包装容器、塞子以及其他物品应采用适当方法进行灭菌，并避免再次污染。

在冻干粉针剂生产过程中，从药液的除菌过滤到轧盖完成，药品在生产环境中暴露时间长达30-50小时，其中大约有30小时在冻干箱内。为确保产品无菌，必须将冻干箱(干燥箱、冷凝器、相关管道)视为无菌空间来管理。

2. GMP(2010版)为何对“无菌药品”部分进行了重大修改？

从事无菌药品的同行应该清楚，GMP(1998版)过时了，企业在执行中无法控制无菌风险，监管机构不得不提出“万级”与“无菌万级”的概念来过渡。GMP(2010版)对“无菌药品”进行了重大修订，使其内容与欧盟GMP基本一致。

提升要求的主要原因有三点：①安全用药的需求：无菌药品通常通过注射或输液方式直接进入血液或组织，作用迅速，因此药品质量问题将迅速威胁到病人的生命。②提高竞争力的需求：中国加入世贸，参与全球竞争，需要高质量的药品，许多具备实力的企业已率先通过欧盟或FDA认证。③人民用药的需求：国内制药企业规模较小，有些了解药品，有些则不了解，存在低水平重复建设，最终导致恶性竞争，产品质量受到影响。近年来国内发生了许多药品安全事件，引起了民众的强烈反响，向国际标准看齐势在必行。抱怨“国际标准，国内价格”已经没有任何实质意义。

3. 国内生产冻干粉针剂的冻干机装配水平如何？

某冻干机制造企业对国内生产冻干粉针剂的药企进行了调查统计，结果显示目前国内仅有10%的冻干机配置了在线蒸汽灭菌(SIP)系统。

配置了SIP设备的冻干机中，也未完全发挥其功能。在生产过程中，也未实现批与批之间的灭菌，有些药企每周(或每月)仅进行一次灭菌，甚至有些企业将SIP系统仅作为GMP认证时向专家展示的陈列品。主要原因是SIP系统的自动化程度高，故障率相应较高，灭菌周期较长等原因。另外，90%的冻干机未配置SIP系统，在生产中仅使用消毒剂处理。其中大部分使用75%酒精，也有使用臭氧甚至甲醛处理的情况。

正是考虑到上述“国情”，才有了前文中专家们的最终意见。